Após se formar na universidade, Mayerik trabalhou em siderúrgicas para pagar os estudos e logo se tornou assistente do artista Dan Adkins, ao lado de P. Craig Russell. Sua estreia nos quadrinhos foi em 1972, com Chamber of Chills #2, desenhando "Spell of the Dragon", seguido por trabalhos em Conan the Barbarian e The Invisible Man. Em 1973, tornou-se o artista regular de Man-Thing na revista Fear, onde, com Steve Gerber, introduziu Howard the Duck – um pato antropomórfico de charuto e humor ácido, que se tornou um ícone pop.
Nos anos 1970, Mayerik desenhou Howard the Duck Annual e a tira de jornal do personagem em 1977. Ele também ilustrou The Living Mummy e The Frankenstein Monster, mostrando sua afinidade por temas de horror e fantasia. Em 1994, ilustrou a minissérie Bruce Lee, da Malibu Comics, escrita por Mike Baron. A série de seis edições apresentou um Bruce Lee fictício enfrentando gangues e rivais enquanto construía uma carreira no cinema, com histórias curtas de Mortal Kombat nas edições 1 e 5. A inspiração veio de Shang-Chi: Master of Kung Fu, da Marvel.
Em 1977, mudou-se para Nova York, trabalhando no estúdio de Neal Adams e, mais tarde, fundando a Upstart Associates com Howard Chaykin, Walt Simonson e Jim Starlin. Sua versatilidade o levou a colaborar com revistas como Heavy Metal e Warren Publishing, onde desenhou a série samurai Young Master. A partir dos anos 1980, expandiu sua carreira para a publicidade, criando storyboards para marcas como Coca-Cola, Microsoft e Nike, e ilustrou jogos para TSR e Wizards of the Coast, como Magic: The Gathering – The Shadow Mage. Em 2010, produziu a tira Useful Idiots com James Hudnall para o site Breitbart.
Nos últimos anos, Mayerik retornou aos quadrinhos, lançando Of Dust and Blood, um graphic novel sobre Little Big Horn, via Kickstarter, e contribuindo para Angel Punk na Dark Horse. Sua obra, que combina narrativa visual cinematográfica e um estilo detalhado, continua a inspirar, consolidando-o como uma figura essencial na história dos quadrinhos.